Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is een geduchte ziekteverwekker. Het muteert snel; er is zelfs geschat dat op een bepaald moment de genetische diversiteit van HIV in één persoon gelijk is aan de wereldwijde diversiteit van influenzavirussen in een jaar. Bovendien produceert HIV structuren die zichzelf beschermen tegen herkenning en aanval door antilichamen en medicijnen. Al deze factoren dragen bij aan het maken van HIV tot een gevaarlijk, moeilijk te behandelen virus.
Hoe meer wetenschappers leren over het biologische proces van hoe HIV gastheercellen infecteert, hoe beter behandelingen ontworpen kunnen worden om de verdediging van het virus te doorbreken en het te vernietigen. Nu hebben onderzoekers van het California Institute of Technology in een nieuwe studie de structuur van een ongrijpbaar HIV-eiwit op atomaire schaal in beeld gebracht. De bevindingen werden op 22 november 2023 online gepubliceerd in het tijdschrift Nature onder de titel "Intermediate conformations of CD4-bound HIV-1 Env heterotrimers.
De nieuwe studie werd uitgevoerd in het lab van Dr. Pamela Björkman, hoogleraar biologie en bio-engineering aan Caltech. De eerste auteurs van het artikel zijn Caltech postdoctorale geleerden Kim-Marie Dam en Chengcheng Fan.
HIV valt voornamelijk immuuncellen aan die T-cellen worden genoemd, en schakelt ze uit, zodat ze andere cellen in het lichaam niet kunnen beschermen tegen infectie. Wanneer HIV klaar is om een T-cel binnen te dringen, ondergaat het een aantal gedaanteveranderende veranderingen. Deze veranderingen vinden plaats in wat het envelop-eiwit van dit virus wordt genoemd - dat wil zeggen, het eiwit op het oppervlak van dit virus dat HIV in staat stelt de gastheercel binnen te dringen. Omdat de envelop-eiwitten zo belangrijk zijn voor het infectieproces van het virus, zijn ze goede doelen voor de ontwikkeling van medicijnen of vaccins.
Het HIV-envelopproteïne is een "trimeer", vergelijkbaar met een driepootvormige bloem: het heeft drie "stengel"-secties, elk gp41 genoemd, en drie "bloemblaadjes". Om een infectie te initiëren, grijpt elk van de drie gp120-eiwitten een receptor genaamd CD4 op het oppervlak van de T-cel. Zodra de drie CD4-receptoren zijn gegrepen door de drie gp120-eiwitten, leggen ze plekken bloot die worden herkend door gastheercoreceptoren, en verschijnt er een naaldachtige structuur op de stengel van het envelopproteïne, waardoor het virus menselijke cellen kan infecteren en binnendringen.
Maar wat als de gp120 "bloemblaadjes" van het HIV-envelopeiwit slechts één of twee CD4-receptoren konden grijpen? Zou de envelop dan nog steeds volledig open zijn, zodat het virus de cel kon infecteren? Het begrijpen van dit proces zou een grote impact kunnen hebben op het ontwerp van medicijnen. Als één of twee CD4-receptoren niet door gp120 konden worden gegrepen, zou dat dan voldoende zijn om de infectie te stoppen? Om deze onbeantwoorde vraag te beantwoorden, probeerden deze auteurs HIV-envelopeiwitten af te beelden in de aanwezigheid van slechts één of twee CD4-receptoren die door gp120 werden gebonden.
Dam zegt: "Het structureel karakteriseren van de conformatie van HIV-mantelproteïnen die zich in de tussenliggende toestand bevinden, is waardevol voor een fundamenteel begrip van hoe HIV-proteïnen werken."
Maar het in beeld brengen van deze structuren is een uitdaging: om biochemische redenen is het niet eenvoudig om "heterotrimeren" of envelopproteïnen te creëren die zich aan slechts één of twee CD4-receptoren binden, in de reageerbuis. Door een innovatieve technische aanpak bedachten deze auteurs een schema om stabiele heterotrimeren te construeren. Vervolgens maakten ze gebruik van Fans expertise in cryo-elektronenmicroscopie, een delicaat experimenteel proces, om structurele beelden te maken van heterotrimeren van kwetsbare HIV-envelopproteïnen die zich aan CD4-receptoren binden.
Deze structuren laten zien dat als er maar één of twee CD4-receptoren aan het HIV-envelopeiwit gebonden zijn, het envelopeiwit niet volledig kan openen en het vormveranderingsproces dat gepaard gaat met infectie niet kan ondergaan. Dam: "Een van de belangrijkste vragen die door deze nieuwe studie wordt opgeworpen, is: kunnen envelopeiwitten die niet volledig kunnen openen, toch infectie bevorderen?"
Afbeelding uit Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8.
Björkmans team deelde de resultaten vervolgens met het Walther Mothes-lab aan de Yale University, dat soortgelijke pogingen deed om heterotrimeren in beeld te brengen. De uitwisseling van informatie tussen de twee labs toonde aan dat het vrij zwevende gedrag van het gemanipuleerde heterotrimeer in een reageerbuis opmerkelijk veel leek op het gedrag van de envelopproteïnen op het oppervlak van het HIV-virus in een "realistischer" infectiescenario.
Dit is een belangrijke bevinding, omdat oplosbare heterotrimeren van HIV-mantelproteïnen worden gebruikt als basis voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Het is bovendien van cruciaal belang om te begrijpen of ze natuurlijke processen nauwkeurig nabootsen.
Structurele biologische studies zoals deze zijn niet alleen belangrijk voor de studie van HIV, maar ook voor de studie van veel verschillende soorten virussen," zegt Dam, "We hebben veel geleerd van HIV. Toen de COVID-19-pandemie begon, hebben we wat we van HIV leerden toegepast op SARS-CoV-2."
Björkman zegt: "Deze voorheen onbekende structuren van HIV-envelopproteïneconformaties in een tussenliggende toestand bieden fascinerende nieuwe inzichten in de structurele veranderingen die worden aangestuurd door receptorinteracties voorafgaand aan de fusie van gastheer- en virale membranen. Onze studie opent niet alleen nieuwe wegen voor het verkennen van de complexiteit van HIV-infectie, maar biedt ook waardevolle inzichten die niet beperkt zijn tot therapeutisch ontwerp en verbetert ons algehele begrip van de veranderende dynamiek van HIV."
