Onlangs maakten Arvinas en Pfizer bekend dat zij een New Drug Application (NDA) hebben ingediend bij de Amerikaanse FDA voor Vepdegestrant, bedoeld voor de behandeling van patiënten met ESR1-gemuteerde ER+/HER2-gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Dit is het eerste PROTAC-medicijn ter wereld dat ter goedkeuring op de markt wordt ingediend.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), als een nieuwe generatie gerichte eiwitafbrekers, herdefinieert de grenzen van het ontwerpen van geneesmiddelen met zijn geavanceerde "moleculaire sandwich"-structuur. Een PROTAC-molecuul gebruikt een linker om het ene uiteinde te verbinden dat zich bindt aan het doeleiwit en het andere uiteinde dat een E3-ubiquitineligase recruteert. Dit proces tagt het doeleiwit met ubiquitine, waardoor op slimme wijze het ubiquitine-proteasoomsysteem wordt gekaapt om het doeleiwit af te breken.
Dankzij het unieke werkingsmechanisme is PROTAC een populaire onderzoeksrichting geworden in de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen. Het heeft aanzienlijke aandacht van de industrie gekregen, met name voor het targeten van 'niet-mediceerbare' eiwitten, en wordt beschouwd als een van de meest veelbelovende nieuwe technologieën om de huidige knelpunten in de ontwikkeling van kleine- geneesmiddelen voor kleine moleculen te doorbreken.
Figuur 1. Mechanisme van PROTAC-gemedieerde ubiquitinatie en proteasomale afbraak van doeleiwitten
Historische evolutie:
Van laboratoriumverkenning tot klinische doorbraken
Sinds het Crews-team in 2001 de eerste MetAP2-vernietigende PROTAC synthetiseerde, heeft het veld een paradigmaverschuiving ondergaan van het 'peptide-gebaseerde tijdperk' naar de 'volledig-kleine-molecule-revolutie'. Vroege op peptide-gebaseerde PROTAC's boden weliswaar targetingvoordelen, maar kregen te maken met uitdagingen zoals grote moleculaire afmetingen, instabiliteit van peptidebindingen en problemen bij de synthese en zuivering. Vervolgens adopteerden onderzoekers een PROTAC-ontwerp dat geheel uit -kleine- kleine moleculen bestond. Deze PROTAC's met allemaal-kleine moleculen gebruiken liganden van kleine moleculen om zowel het doeleiwit als de E3-ubiquitineligase te rekruteren, waardoor snelle gerichte eiwitafbraak mogelijk wordt en tegelijkertijd verbeterde stabiliteit, celpermeabiliteit en synthetische haalbaarheid worden geboden.
In 2019 startte ARVINAS, een bedrijf opgericht door Crews, 's werelds eerste klinische proef voor een androgeenreceptor PROTAC, ontworpen om prostaatkanker te behandelen, waarmee het begin van het klinische vertaaltijdperk werd gemarkeerd.
Vandaag de dag vertegenwoordigt de indiening van Vepdegestrant voor goedkeuring op de markt een belangrijke mijlpaal in de reis van gerichte eiwitafbraaktechnologie, van conceptvalidatie tot klinische toepassing.
Volgens gegevens van Yaozh.com bevinden zich momenteel, naast Vepdegestrant, meer dan 270 op PROTAC-gebaseerde nieuwe geneesmiddelen in de mondiale R&D-pijplijn, waarvan er 33 zich al in klinische fase bevinden, wat de krachtige groei van dit vakgebied benadrukt.
Figuur 2 Mondiale R&D-vooruitgang van PROTAC Therapeutics
Metabolische puzzels: de verborgen uitdagingen bij PROTAC-ontwikkeling
Hoewel PROTAC's talloze voordelen bieden in termen van medicijnachtige eigenschappen, brengt hun nieuwe werkingsmechanisme unieke risico's met zich mee bij het toepassen van conventionele preklinische ontwikkelingsstrategieën voor kleine moleculen. In 2023 voerde de Targeted Protein Degradation Working Group van het International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ) een onderzoek uit onder 18 bedrijven die zich bezighouden met de ontwikkeling van gerichte eiwitafbrekers. Het onderzoek had tot doel de meest kritische R&D-uitdagingen te identificeren die tijdens de preklinische ontwikkelingsfase werden onderkend (Figuur 3).
Figuur 3 Mondiale verdeling van de belangrijkste uitdagingen in PROTAC R&D
De meerderheid van de bedrijven beschouwt fysisch-chemische eigenschappen als een belangrijk onderzoeksfocus, en ze hebben allemaal evaluatiestudies op dit gebied uitgevoerd. De resterende kwesties houden allemaal verband met de veiligheidsstudies van PROTAC's. Vijfenzeventig-vijf procent van de bedrijven is van mening dat onderzoek naar de-doeltoxiciteit van PROTAC's en hun metabolieten erg belangrijk is; 30% van de bedrijven heeft echter nog steeds geen evaluatiestudies uitgevoerd, mogelijk als gevolg van een gebrek aan effectieve beoordelingsmethoden. Net als de teratogene effecten van thalidomide op foetussen, worden off-effecten niet gemakkelijk gedetecteerd of gevolgd in niet-klinische toxiciteitsstudies.
De studie van de metabolische kenmerken en metabolieten van PROTAC is complexer dan die van kleine moleculen. Factoren zoals het type E3-ligase in de PROTAC-structuur, de stabiliteit van het POI-ligand, de lengte van de linker, de verbindingsplaatsen en variaties in stijfheid/flexibiliteit beïnvloeden allemaal het PROTAC-metabolisme. Daarom kan het bestuderen van de metabolische kenmerken en metabolieten van PROTAC-moleculen niet eenvoudigweg worden gebaseerd op de som van de metabolische kenmerken van hun individuele liganddelen.
Metabolische decodering: van experimentele verkenning tot intelligente voorspelling
Een baanbrekend onderzoek door het team van Goracci in 2020 in deTijdschrift voor Medicinale Chemieonthulde het complexe landschap van het PROTAC-metabolisme: factoren zoals linkerconfiguratie, ligandstabiliteit en ruimtelijke rigiditeit vormen samen een ingewikkeld metabolisch netwerk.
De studie toonde aan dat het verkorten van de lengte van de linker of het introduceren van stijve structurele eenheden (zoals bifenylgroepen) de metabolische stabiliteit aanzienlijk kan verbeteren. Deze bevinding komt in hoge mate overeen met de algoritmische conclusies van het optADMET-voorspellingsplatform voor medicijnbaarheid (Figuur 4). Dit platform maakt gebruik van deep learning-modellen om belangrijke parameters zoals metabolische stabiliteit, metabolieten en hun verhoudingen te voorspellen.
Figuur 4. Voorspelling van metabolische stabiliteit voor structurele optimalisatie van Linker door het optADMET-platform
Als een nieuwe klasse van samengestelde moleculen verschillen de metabolische producten van PROTAC-moleculen aanzienlijk van die van hun individuele componenten. Als we het metabolisme van het in Figuur 5 hieronder getoonde molecuul als voorbeeld nemen, geven literatuurstudies aan dat de metabolische producten van PROTAC's voornamelijk geconcentreerd zijn in de linker. Onze voorspellingen met behulp van het optADMET-voorspellingsplatform voor medicijnbaarheid komen grotendeels overeen met de bevindingen uit de literatuur, en de resultaten worden weergegeven in figuur 6.
Figuur 5. Schematisch diagram van de moleculaire structuur van de doel-PROTAC.
Figuur 6. Voorspellingsresultaten van het optADMET-voorspellingsplatform voor medicijnbaarheid.
